О расцвете Звенигорода в XIV - XV веках говорит и тот факт, что вокруг города возникли многие монастыри, самый известный из которых ныне Саввино-Сторожевской монастырь. В самом Звенигороде на Нижнем посаде существовал Крестовоздвиженский (или Воздвиженский) и Рождественский монастыри. В ближайших окрестностях города находились Введенский, Успенский Софрониев, Николы на Песку, Успенский Онуфриев монастыри. О судьбе этих монастырей известно лишь то, что Воздвиженский, Введенский, Никольский и Рождественский монастыри прекратили свое существование в начале XVII века в результате бедствий Смутного времени. Успенские Онуфриев и Софрониев монастыри уцелели, но были позднее упразднены.
В 1462 году Звенигород достался сыну Василия Темного Андрею Большому, который стал последним звенигородским князем. Андрей Васильевич был четвертым из семи сыновей Василия Темного и родился в Угличе в августе 1446 году, куда его отец был сослан Шемякой после ослепления. В сентябре 1492 года Андрей Васильевич приехал в Москву. Великий князь Иван III принял его хорошо и на следующий день пригласил на обед. Андрей приехал, Иван III посидел и побеседовал с ним в комнате, затем вышел по какому-то делу, просив брата обождать. Через несколько минут бояре, слуги и сам князь Андрей были схвачены и Звенигород навсегда лишился своей независимости. Через два года осенью 1494 года Андрей Васильевич умер в тюрьме.
В конце XV и в самом начале XVI веков город трижды жаловали на короткие сроки татарским царевичам и князьям - Абдыл-Летифу и Касиму. В целом же сведения о городе в XVI веке очень скудны. По завещанию 1504 года Иван III отдал город Звенигород своему второму сыну князю Юрию Ивановичу Дмитровскому, за которым он оставался всю первую треть XVI века. Новый владелец особыми талантами ни на военной, ни на административно-государственной службе себя не проявил. Но после смерти Василия III в 1533 году он оказался в центре интриг вокруг малолетнего наследника престола Ивана IV, был арестован, оказался в темнице и через три с половиной года он умер в заточении страдальческой смертью, "гладной нужей" - по выражению летописца.
В 1547 году именно из Звенигорода Иван Грозный взял мастеров и иконы для обновления Кремля в Москве после страшного пожара. Он же в 1566 году обменялся землями с двоюродным братом Владимиром Андреевичем Старицким, взяв у Владимира Андреевича Верею и дав ему Звенигород. После смерти в 1569 году Владимира Андреевича Звенигород вернулся во владения Ивана Грозного. Накануне XVII века Звенигород был цветущим городом, сюда часто приезжают на богомолье цари и бояре из Москвы. Так, в 1591 году сюда приезжал царь Федор Иванович.
Центром города в XVI столетии продолжал оставаться Городок, прямо рядом с ним располагался верхний посад, а внизу, подгород, на берегу Москвы-реки - нижний посад. На нижнем посаде было шесть церквей, на верхнем даже был монастырь.
Звенигород очень тяжело переживает разорение в годы Смутного времени в начале XVII века. Несколько недель на Городке прожила известная Марина Мнишек, направлявшаяся в Тушино к Лжедмитрию II. Затем, в 1606 году он оказался в зоне восстания Ивана Болотникова. В сентябре 1618 года Звенигород на две недели был захвачен войсками польского королевича Владислава. Разорение очень тяжело сказалось на экономическом положении города - с лица земли навсегда исчез монастырь Верхнего посада, четыре церкви, княжеский дворец, на обоих посадах осталось только 37 дворов. Именно тогда город начинает постепенно смещаться к востоку от Городка и развиваться на новом месте, и в XVIII столетии о былой славе города напоминают только валы, собор и развалины древнего дворца.