XV век стал для Коломны столетием новых испытаний. В мае 1408 года Москва призвала для борьбы с Рязанью коломенское войско, однако победу над рязанцами одержать не удалось. Осенью того же года новый правитель Орды Едигей после неудачной попытки захватить Москву "град Коломный пожгоша, взяша опупь", то есть холм, на котором стоит кремль.
В начале XV века город оказался в эпицентре династической войны между московским великим князем Василием II (Темным) и его дядей, звенигородским князем Юрием. В апреле 1433 года Юрий, разбив войска Василия и захватив Москву сослал Василия II в Коломну, куда вскоре вслед за своим князем переместилось почти все московское население: "многие люди начата отказыватися от князя Юрьа за великого князя и поидоша к Коломне беспрестани". В Москве улицы были пусты, в то время как в Коломне нельзя было проехать из-за обилия телег. Город на некоторое время превратился как бы в столицу Руси почти со всем ее административно-хозяйственным и политическим штатом.
Юрий вскоре понял, что проиграл без ведения боевых действий и добровольно покинув Москву, уехал в Галич. Василий вернулся на престол. Через три года после своего плена Василий II, в свою очередь, одержал победу над сыновьями Юрия, одного из которых, Дмитрия Шемяку сослал в Коломну под строгое наблюдение наместника Ивана Старкова. Затем было велено его "из железа выпустити, а быти простому на Коломне". Когда же Василий II одержал победу над братом Дмитрия Василием, он "посла по князя Дмитреа на Коломну и пожаловал его", так как Дмитрий не был теперь ему опасен. 13 июня 1436 года князья заключили между собой мирный договор, в качестве гаранта которого Шемяка стал владеть "Коломною с волостьми". Это было знаком особого расположения Василия II к вчерашнему противнику и в то же время его большой ошибкой. Через десять лет Шемяка вероломно захватил Москву, ослепил московского князя, который вошел в историю как Василий Темный.
В ходе войны весной 1437 года город пережил страшный пожар: "в суботу верьбную погоре город Коломна, мало осталось его ... загорелся в вечерню, а о заходе солнца преста, и ходити люди начата по пожару". В 1439 году хан Улу-Мухаммед, после неудачной осады Москвы, возвращаясь назад, сжег Коломну.
В августе 1450 года татары опять подошли к Коломне, но были отогнаны совместной московско-коломенской ратью. Через пять лет татары снова оказались у стен Коломенского кремля и снова были разбиты, после чего на протяжении семидесяти лет Коломна ни разу не была взята врагами, хотя те время от времени появлялись у стен города.
Последний раз Коломна подвергалась опасности от татар в год падения зависимости Руси от монголов - в 1480 году. Еще летом 1472 года последний золотоордынский хан Ахмат пошел на Русь, чтобы восстановить зависимость Руси от Орды. Когда об этом узнал великий князь Иван III, он спешно выехал в Коломну. Ему вовремя удалось укрепить берег Оки, и Ахмат, увидев многочисленные полки великого князя, отступил. Но через восемь лет он снова пошел на Русь. И снова Иван III собрал большое войско на Оке и сам безвыездно находился в Коломне при войсках с 23 июня по 30 сентября 1480 года, то есть более трех месяцев. Но Ахмат побоялся вступить в бой с войсками Ивана III, пошел на Угру (левый приток Оки), но и там обнаружил большие русские силы, спешно перемещенные с Оки. 11 ноября Ахмат оставил Угру, не осуществив своего замысла. Это событие "стояние на Угре" было концом зависимости Руси от Орды.