К началу татаро-монгольского нашествия на Русь город занимал уже большую территорию. В центре Ростова стоял белокаменный собор, на юго-восток от него, ближе к озеру, располагался великокняжеский двор с каменным теремом и церковью Бориса и Глеба. Севернее двора князя был двор епископа, а близ него - Григорьевский монастырь. Город был укреплен земляными валами и деревянными крепостными стенами и башнями. Посад, по новгородскому обычаю, делился на районы или "концы".
В 1238 году город был разрушен и сожжен татарами. Ростовский князь Василько, который был "красен лицом, глазами светел и грозен, хоробр паче меры на ловах, сердцам легок, в бою храбр, в советах мудр, разумен в делах" был захвачен в плен во время битвы на Сити и погиб в татарской неволе. Его тело было найдено в лесу и принесено в Ростов. Встречая печальную процессию, люди Ростова "жалостные слезы испущающи, оставше такого утешения..."
Однако ростовцы не покорились - летописи отмечают крупные восстания против татар. В 1262 году восстание, начавшееся в Ростове, распространилось на Ярославль, Суздаль, Переславль, Владимир. "Гражане отвориша вечие, изгнаша их, а имение их разграбиша". Такого же рода восстания повторились в 1294 и 1307 годах. В 1316 году послы хана Сабанчий и Казанчий "много зла сотвориша Ростову".
Через два года татарин Кочка ограбил город и увел в плен множество людей. Иногда к татарам примыкали и владельцы соседских княжеств - в 1322 году московский князь Юрий Данилович с татарским послом Ахмылом "много христиан иссече", а в 1339 году князь Иван Калита, предприняв поход против тверских князей, заодно расправился и с их сторонниками, ростовскими князьями; "увы, увы, тогда граду Ростову также и князьям его, взяли у них власть и княжение, и имение и славу". Не желая в этой борьбе терять последнее, некоторые местные бояре встали на сторону московского князя. Среди этих бояр был и Кирилл, отец преподобного Сергия Радонежского, переселившийся позднее в пределы Московского княжества, в городок Радонеж, где прошла юность Сергия.
Невзирая на то, что город после татарского разгрома в 1238 году восстановлен был достаточно быстро, былая слава к нему уже не вернулась. Однако нельзя забывать, что именно из Ростовской земли вышли выдающийся просветитель зырян, создатель их азбуки Стефан Пермский и величайший святой Руси преподобный Сергий Радонежский, родившийся в селе Варницы под Ростовом.
В 20-е годы XIV века некогда единое Ростовское княжество распалось на множество уделов, и даже сам Ростов был разделен на два владения: Борисоглебское (восточную часть, в сторону Авраамиевского монастыря) и Сретенское (западную часть, в сторону Яковлевского монастыря). Родилась поговорка: "В Ростовской земле князь в каждом селе". Раздробление способствовало активизации деятельности в этих краях московских наместников и облегчило процесс включения Ростова во владения Москвы. Большая часть ростовского княжества с Ярославлем и Белоозером вошли в состав Москвы в правление Дмитрия Донского (1364-1389). Последний удел княжества был куплен Иваном III в 1474 году.
Однако, утрачивая политическую независимость, Ростов оставался крупнейшим духовным и культурным центром Руси. В предании о жизни татарского царевича Петра Ордынского, женившегося на дочери ростовского князя Бориса, говорится, что соборная церковь Ростова в XIV веке была богато украшена золотом, жемчугом, драгоценными камнями. В ней пели два хора - один на славянском, а другой на греческом языке. В древнем Григорьевском монастыре "книги многи быша", которые привлекали десятки людей.
Среди этих людей в Ростов пришел из Великого Устюга Стефан по прозвищу Храп, проучившийся в монастыре десять лет и ушедший затем в Пермские земли к зырянам, где проповедовал язычникам христианство и составил для них азбуку, положив начало пермской письменности. В историю он вошел под именем Стефана Пермского. Из этого же монастыря вышел Епифаний, прозванный Премудрым, написавший жития преподобных Стефана Пермского и Сергия Радонежского - выдающиеся памятники литературы Древней Руси. В XV столетии прославился своими посланиями Московскому князю Ивану III ростовский архиепископ Вассиан. В это же время в Ростове сложилась и развивалась своя иконописная' школа. В XV и XVI веках из Ростова выходят каменных дел мастера, строившие храмы в Кирилло-Белозерском монастыре, Спасо-Каменном монастыре на Кубенском озере, Белозерске, Борисоглебском и Калязином монастырях.
Стремясь побыть в тишине и покое, помолиться вдали от шумных московских улиц, в Ростов приезжают на богомолье цари и члены царской семьи. Трижды - в 1545, 1553 и 1571 годах побывал в Ростове царь Иван Грозный. Кроме того, Ростов был включен Иваном Грозным в опричнину. По приказу царя из Успенского собора в Ростове был взят в Москву уникальный пол из плиток полудрагоценной яшмы и положен в Москве в Благовещенском соборе, где его можно видеть и в наши дни. На деньги царя в Ростове была выстроена церковь Исидора Блаженного.
В Ростове и ближайших окрестностях некогда было около 10 монастырей, из которых сохранились четыре: Авраамиев Богоявленский монастырь, Зачатьевский Спасо-Яковлевский монастырь, Рождества Богородицы женский монастырь и Троице-Сергиевский Варницкий монастырь.